日前，微谱生物科技二期实验室开幕仪式暨生物药技术交流沙龙在苏州圆满举行。上海科志康医药科技有限公司创始人&CEO张科之博士作为沙龙第一位演讲嘉宾，以网络连线的方式分享了《中美欧日CGT审评审批进展》，吸引了的现场100余位观众与线上直播间的积极关注与反馈。

—— 中美审评概述与差异

细胞与基因治疗药物是近年来的热门产品，目前主要分为三类：一是非基因修饰细胞治疗，二是体外基因修饰治疗，三是体内基因治疗。CGT药物技术相对来说比较新兴和前沿，中美两国的政策动态变更也比较频繁，目前美国已经出台了一系列政策以CGT药物的申请和审批。自中国加入ICH以后，我们的政策更新频次也是比较高的。

在技术更迭先于监管政策的情况下，监管机构应该如何应对？美国监管机构FDA由此衍生出了一套应对机制，即Regulatory Science（监管科学）。在没有制度、政策与法规的情况下，会进入另一个路径，基于现有的标准和决策按照一定逻辑来分析新兴产品的安全性、有效性、质量和临床表现性能等，并基于患者的呼吁做出决策。所以，从这个角度来看，制药企业放心去做产品，主要把作用机制、临床优势、安全性控制好，监管机构的审批机制即使在没有法规、指导原则的情况下依然是有审评通道的。

中国也随之在2019年出台了监管科学的行动计划，其中第一个重要任务就是针对新兴的基因治疗产品进行监管跟进。什么是监管科学呢？个人理解监管科学就是药监局在审评新药时的决策方法论。通俗地讲，药监局的指导原则是基本要求，更多是基于产品来作为主线，从患者角度出发最大程度控制安全隐患和开发新药，并把获批作为研发的最低标准，这是监管科学的精髓。目前，日本和欧洲也有类似的机制。

中美审评机制有各种各样的差异，其中两方存在一个很大的差异是在投入方面。在更高投入的情况下，一是会相对持有高水平、更稳定的专家、审计员和从业人员，其呈现出更专业度和职业化的态势；二是能建立良好的科学评估获批机制，在科学性和稳定性方面也会更优。

—— 中美欧日CGT审评复盘与案例解析

/ 审评复盘 /

在基因治疗领域，美国FDA截至今年已经审批了13个基因治疗药物，其中包含了不同的技术路线，有AAV、溶瘤病毒、基因编辑药物等等。这些企业在整个审评、开发、上市的路径上也是千差万别的。其中有些企业在审评中出现了发补、整改、退审等情况，造成了很大的时间差异，最长的超过40个月，最短的只有七八个月。

欧洲EMA也是审批了13款基因治疗药物，审批时间从几个月到30+月不等。因为每个国家对药物的监管是不一样，所以针对这些获批药物在上市后也会做一些关注。尽管如此，还出现了上市后撤回或退市的情况，可能是基于临床安全性，包括确证性临床试验达不到明显效果的考虑。此外，日本PMDA审批了4款基因治疗药物。除了早些年批准的今又生和安柯瑞两个腺病毒之外，中国目前暂无基因药物获批。

对于CAR-T药物，目前全球中美欧日四个地区一共获批了9个CAR-T产品。按照审评速度来看，最快的一款是通过FDA 6个多月获批，其中3款产品也在中国做了递交。除此之外，中国国内的本土企业也非常优秀，已经获批了3个，同时还有1个在审。

FDA已经批准了9个没有修饰的体细胞治疗药品。最新批准的是一款TIL疗法产品，最早获批的则是Dendreon Corporation的一款治疗前列腺癌的项目，后来这个项目被中国企业并购并将生产场地转移至上海，这个项目已经在做全球临床试验。这个项目的获批也是中国非修饰细胞领域的一个突破。

美国FDA还批了9个脐带血来源的造血干细胞即HTC产品，其中有8个是直接供本人使用，1个是经过化学诱导，化学诱导意味着审批时间会相对较长，项目也存在更多安全隐患。虽然说HTC对非临床要求比较低，但是它的整改时间其实也很长。

欧洲EMA审批了5个体细胞项目，其中MACI是在美国批准后再欧洲获批的，因为涉及到国家和地区政策差异，这个项目在欧洲历时22个月才获批上市。其他4个都是欧洲企业的项目。日本PMDA批准了11个体细胞项目，他有自己的监管理念和路径。

核酸药的获批情况如下，按照ASO、siRNA和适配体分类，在中美欧日共获批19个药物。其中仅有ASO诺西那生钠在这四个地区全部获批，其中在中国获得批准仅需要6个月。其他项目都没有实现四个国家和地区的全报。

综上所述，在中美欧日共有81个CGT药物获批，根据志康数据库统计，最快136天，最长1,680天，平均434天，中位数341天 。

/ 案例解析 /

案例1- 入乡随俗

从审评机制开看，中美欧日都有各自的特点。以传奇生物的CARVYKTI（西达基奥仑赛）为例，该项目在2022年初率先通过了美国FDA的审批。在审评过程中，项目虽在递交后被FDA纳入优先审评，但随后发生重大修订，FDA随之与其沟通优先审评后移，最终在2022年2月获得FDA批准。

在欧洲的审评中，由于EMA的管理与美国FDA不同，第一是欧洲需要办理类似中国的生产许可证，由于GMP证件问题造成了在该款药物在欧洲的退审；第二是欧洲对放行质量检验也有自己的要求，所以造成了西达基奥仑赛在欧洲的发补和审批延迟，在美国获批一个月后才取得欧洲的获批。

案例2- 作用机制是核心

监管部门的优先考虑的根本问题是药物作用机制的先进性。某中国第一批申报CAR-T药物的企业同时申报了中美两国的IND，CDE批准了其适应症为淋巴瘤的IND，但美国FDA就审批了白血病和淋巴瘤两个适应症的IND。为什么会出现同样一个工艺、同样一套数据但不同适应症得结果呢？个人推测还是基于其作用机制在具体临床中的获益。

MSC能否获批？

间充质干细胞（MSC）能否获批是行业一直关注的话题。Mesoblast的一款产品曾多次向FDA递交申请，当时这个项目在日本和澳大利亚也已经获准上市，但依然被FDA多次驳回，驳回理由是虽然项目CMC合规但依然需要更多的Ⅲ期临床数据。

同样未取得FDA获批的还有Brainstorm的MSC产品，虽然项目已经在美国完成临床Ⅲ期，但在2023年12月依然被发补，提到Ⅲ期关键试验在主要或次要终点上没有达到统计学意义。

一个值得思考的问题是，几乎所有的CGT药物都不需要开展Ⅲ期临床试验，而间充质干细胞（MSC）为什么需要做到临床Ⅲ期？个人推测其根本原因还在药物的科学性上，即是否有明确的作用机制可使让患者获益。或者说，其作用机制是否明确到能更清晰地找到临床效果更好的患者群体。期待中国药企近几年能在MSC领域取得实质性突破。

案例3-  IIT是否必要，能否用于IND？

IIT是否必要做呢？监管部门的答复是不需要，如果做了也可以讨论是否能达到药监局受理的要求，建议可以从如下几个方面进行重点关注：一是工艺和质量一致性；二是临床方案设计，临床研究的合规性和数据完整性等。

案例4- 上市后变更

CGT产品与化药、抗体药物的一个不同之处在于其工艺极高的复杂性，所以在上市后也存在不断变更优化的过程。综合获批项目发现，有些产品在商业化生产和注册生产是不一样的，原因可能来自比如成本考虑、上下游供应商的变更、生产稳定性的考虑等等各种因素。上市后的变更申请有被拒的风险，而且往往审评时间比初次获批上市所需的审评时间还要更久。

据科志康数据显示，从全球上市后GMP状况来看，在28,360个现场检查中，总体整改率为53.6%，被FDA警告率为6.5%；被FDA警告后，整体整改通过率为35.7%，平均用时1.6年，而未通过整改的企业平均超过3.96年。中国企业在1,100个现场检查中，总体整改率为68.5%，被FDA警告率为11.7%；被FDA警告后，平均2.2年通过整改，总体整改通过率＜14%，有98次已经超过3年仍未通过。在我国，已上市的3个CAR-T药物已累计递交了28个上市后变更申请，1个退审，7个在审，在获批的20个申请中有10个超过200天。

由此可见，即便在上市后企业的CMC法规意识也应该是贯穿始终的，现场检查遇挫对企业来说需要付出的成本和代价是非常大的。

IND获批难易度？

聚焦中国的CGT领域，科志康也将相关CDE递交数据汇总发现：167个药企递交了439个IND，退审98个，占23.3%；成功通过率为76.7%，远低于IND总体获批水平。从更多视角看，自公司成立后递交IND效率，平均耗时76.8个月，中位数为64.6个月；26个企业在36个月完成递交，占15.6%；5个企业在24个月完成递交，占3.0%。可见其完成递交的时长差异是非常大的。可以说，新药评审也是一条“长征路”，其流程长、耗时久、退审发补代价大。按照科志康的经验，企业提前做好规划设计、项目管理和实施统筹是非常有必要的，也只有这样才能减少发补，提升效率并顺利从研发走向商业化！